Od czasu naszej ostatniej wizyty u rodzinki Malutkich sporo się zmieniło. Stuart jest w rewelacyjnej formie i cieszy się nowym życiem na całego. Jeździ do szkoły (swoim własnym samochodem), z sukcesem pomaga budować modele samolotów i jest dumny z drużyny futbolowej, którą udało mu się stworzyć. Uwielbia też bawić się ze swoim dużym bratem, Georgem i malutką siostrzyczką, Marthą Malutką (Anna Hoelck i Asheley Hoelck). Nawet gburowaty i arogancki kot, Snowbell, na swój sposób zaprzyjaźnił się ze Stuartem. W malutkim świecie malutkiej myszy wszystko wydaje się układać pomyślnie.

Stuart tęskni jednak za przyjacielem podobnym do siebie. Pewnego dnia, gdy wraca ze szkoły, słyszy głośny pisk, a chwilę później zdziwiony patrzy, jak zraniona ptaszyna ląduje na siedzeniu jego samochodu. Gdy gość odzyskuje przytomność przedstawia się jako Margalo i przestraszonym głosem opowiada Stuartowi o groźnym Falconie, bandycie nad bandytami, który terroryzuje wszystkie stworzenia Manhattanu, w tym i ją.

Gdy Stuart dowiaduje się, że Margalo nie ma gdzie mieszkać, bez wahania proponuje jej kąt u Malutkich. Pani i Pan Malutcy przyjmują ptaszka z otwartymi ramionami i, ku wielkiemu rozżaleniu Snowbella, pozwalają jej zostać tak długo, jak tylko pragnie.

Nie ulega wątpliwości, że Stuart zakochał się w czarującym i niezwykłym przybyszu, który jest dla niego zapowiedzią wielkiej przygody. Margalo kryje jednak ciemny sekret i nie jest tym, kim się wydaje na pierwszy rzut oka. Gdy pewnego dnia znika, najbardziej nieprawdopodobny duet świata - Stuart i Snowbell rusza na zapierającą dech w piersiach wyprawę, której celem jest odnalezienie przyjaciółki i odkrycie jej tajemnicy.

Para odważnych futrzaków nie ma zupełnie pojęcia, dokąd powinni się udać. Stuart wie tylko, że najpierw musza odnaleźć siedzibę nędznego Falcona i za wszelką cenę odzyskać Margalo. To spore wyzwanie dla niewielkiej myszy i jej rozpuszczonego perskiego kumpla. Przyświeca im jednak zasada: Jeśli jesteś przyjacielem Stuarta, to do końca życia.